COVID-19-un Patofiziologiyası, Yoluxması, Diaqnozu və Müalicəsi



Ümumi icmal


Abstrakt


Önəmi


Yeni ağır kəskin respirator sindrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-in səbəb oluğu COVID-19 pandemiyası bütün dünyada multi-orqan xəstəliyi ilə gedən pnevmoniyaya bağlı hospitalizasiyaların sayında ani və ciddi artışa səbəb olmuşdur. Bu icmalda COVİD-19 un patofiziologiyası, yoluxması, diaqnozu və müalicəsi ilə bağlı hazırki elmi məlumatlar müzakirə olunacaq. Müşahidələr SARS-CoV-2 əsasən yaxın üzbəüz təmas zamanı respirator damlacıqlar vasitəsilə yoluxur. İnfeksiya asimptomatik , presimptomatik və simptomatik daşıyıcılar vastəsilə yayıla bilər. İnfeksiyaya məruz qalma vaxtından simptomun başlanğıcına qədər olan orta müddət 5 gün olub, simptom göstərən xəstələrin 97.5%-ində simptomların ortaya çıxması 11.5 gün ərzində baş verir. Ən yayğın simptomlar qızdırma, quru öskürək və nəfəs darlığıdır. Limfopeniya və yüksəlmiş laktat dehidrogenaza kimi normadan kənar laboratoriya göstəriciləri və radioqrafik anormallıqlar adətən müşahidə olunsa da, bunlar xəstəliyə spesifik deyil. Diaqnoz SARS-CoV-2-in Tərs Transkripsiya-Polimeraza Zəncir Reaksiyası testi ilə müəyyən edilməsi ilə qoyulur. Baxmayaraq ki, xəstələrin 20%-60%-ində yanlış-neqativ (false-negative) test nəticələri olur, bu nəticələr əsasən testin keyfiyyəti və zamanlamasına bağlı ola bilir. Xəstəlik ya asimptomatik daşıyıcılıqla, ya sepsislə xarakterizə olunan ağır gedişə malik xəstəlik ilə, ya da kəskin respirator çatışmazlıq ilə özünü göstərə bilir. COVID-19-lu xəstələrin təxminən 5%-i və hospitalizasiya edilmiş xəstələrin 20%-i reanimasiya tələb edən ağır simptomlara malik olurlar. COVID-19 səbəbi ilə hospitalizasiya edilmiş xəstələrin 75%-dən çoxu əlavə oksigen dəstəyinə ehtiyac duyur. COVID-19-a yoluxmuş xəstələrin müalicəsi əsasən kəskin hipoksik respirator çatışmazlığın dəstək müalicəsini tələb edir. Əldə olunan yeni elmi məlumatlara görə deksametazon müalicəsi əlavə oksigen tələb edən xəstələrdə mortalitədə 28 gün azalmaya səbəb olur və remdesivir tam sağalmağa qədər olan vaxtı 15 gündən 11 günə qədər azaldır. Sağalma dedikdə xəstəxanadan evə buraxılma və ya heç bir oksigen ehtiyacının olmaması başa düşülür. COVID-19-lu 103 xəstə ilə aparılan təsadüfi (randomized – randomizasiya olunmuş) sınaqda virusa yoluxub daha sonra sağalmış insanların qanından alınan plazmanın sağalmağa qədər olan vaxtı qısaltmadığı göstərildi. Hazırda davam edən sınaqlar virus əleyhinə müalicələri, immunmodulyatorları və anti-koaqulantları test edir. COVID-19-un ölüm nisbəti (case fatality rate) xəstənin yaşından asılı olaraq ciddi dəyişiklik göstərir. Amerikada yaş aralığı 5-17 olan xəsətələrdə ölüm nisbəti hər 1000 xəstəyə 0.3 ölüm olduğu halda, yaş aralığı 85 və yuxarı olan xəstələrdə isə bu nisbət hər 1000 xəstəyə 304.9-dur. Reanimasiya şöbəsində müalicə olunan xəstələr arasında ölüm nisbəti 40%-ə qədərdir. Ən az 120 SARS- CoV-2 vaksini inkişaf mərhələsindədir. Effektiv vaksin istifadəyə verilənə qədər virusun qarşısının alınmasının əsas metodları üz maskaları, sosial məsafənin gözlənilməsi, virusa yoluxma ehtimalı olan xəstələrin izlənilməsidir. Monoklonal əkscisimlər (antitel) və hiperimmunqlobulin əlavə qoruyucu strategiyalar olabilər.


Nəticə


1 İyul 2020 tarixinə qədər SARS-CoV-2 virusuna yoluxanların sayı 10 milyondan çoxdur. Yoluxmanın , infeksiyanın və müalicənin bir çox cəhəti hələdə qaranlıq qalır. Virusun qarşısının alınması və effektiv müalicəsində daha yaxşı metodlar tapmaqda təməl, kliniki araşdırma, ictimai səhiyyə və kliniki müdaxilələr önəmli rol oynayacaq.


Giriş


COVID-19 ilk dəfə 2019-cu ilin dekabrında Çinin Vuhan şəhərində səbəbi bilinməyən pnevmoniyaya yoluxmuş bir qrup xəstədə aşkarlanmışdır. 1 İyul 2020 tarixinə qədər virus 200-dən çox ölkədə aşkarlanmışdır və 10 milyondan çox insana yoluxmuşdur. Yoluxanlardan 508.000-in ölümü təsdiqlənmişdir.


Müşahidələr


Patofiziologiya


Koronaviruslar böyük, örtüklü, bir zəncirli RNT virusları olub insanlarda və itlər, pişiklər, toyuqlar, inəklər, donuzlar kimi bir sıra məməlilərdə və quşlarda tapılıb. Koronaviruslar respirator, mədə-bağırsaq və nevrolojik xəstəliklərə səbəb olurlar. Klinik praktikada ən geniş yayılmış koronaviruslar 229E, OC43, NL63 və HKU1 olub adətən immun sistemi sağlam olan insanlarda adi soyuqdəymə simptomlarına səbəb olur. SARS-CoV-2 son 20 ildə geniş yayılaraq insanlarda ağır xəstəliyə səbəb olan üçüncü koronavirusdur. Ağır xəstəliyə səbəb olan ilk koronavirus isə SARS (Ağır Kəskin Respirator Sindrom) idi. Bu virus Çinin Foşan şəhərində ortaya çıxmışdır və 2002-2003 SARS-CoV pandemiyasına səbəb olmuşdur. İkinci koronavirus isə MERS ( Orta Şərq Respirator Sindrom) idi və 2012-ci ildə Ərəbistan yarımadasında ortaya çıxmışdır. SARS-CoV-2 virusu 60-140 nm diametrə sahib olub ölçüləri 9-12 nm olan xarakterik çıxıntılara malikdir və bu çıxıntılar virusa günəş tacı görünüşü verir (Şəkil 2). Genetik rekombinasiya və variasiya yolu ilə koronaviruslar yeni sahiblərinə uyğunlaşa və onları yoluxdura bilirlər. Yarasaların SARS-CoV-2 üçün təbii rezervuar rolu oynasalar da, insanların bu virusa aralıq sahib olan kələz adlı heyvan (pangolin) vasitəsilə yoluxduğu düşünülür.


SARS-CoV-2-ə Qarşı Sahib Orqanizmin Müdafiəsi


İnfeksiyanin ilkin mərhələsində SARS-CoV-2 nazal və bronxial epitel hüceyrələrini və pnevmositləri hədəf alır və virus struktural spike (S) zülalı ilə bu hüceyrələrdəki angiotensin çevirici ferment 2 (AÇF2) reseptorlarına bağlanır (Şəkil 2). Sahib hüceyrədəki tip 2 transmembran serin proteaza (TMPRSS2) AÇF2-ə bağlanaraq virusun hüceyrə daxilinə keçməsini təşviq edir. Ev sahibi hüceyrədə olan 2-ci tip transmembran serin proteaza ( TMPRSS2 ), AÇF2-ni parçalayaraq koronavirusun ev sahibi hüceyrələrə daxil olmasını təmin edən SARS-CoV-2 S proteinini aktivləşdirərək virusun sahib hüceyrəyə daxil olmasını təşviq edir. AÇF2 və TMPRSS2 sahib hədəf hüceyrələrdə, xüsusən də, alveolyar epitelial tip II hüceyrələrində ekspressiya olunur. İnfluenza və digər bənzər respirator viral xəstəliklərdə olduğu kimi COVID-19 virusuna yoluxmuş xəstələrdə də dərin limfopeniya görülə bilir. Limfopeniyanın səbəbi SARS-CoV-2 virusunun T limfosit hüceyrələrinin yoluxduraraq öldürməsidir. Bundan əlavə, həm anadangəlmə, həm də qazanılmış immun sistemlərinin iştirak etdiyi viral iltihabi cavab limfopoez dediyimiz limfositlərin əmələgəlmə prosesini pozur və limfositlərin apoptozunu sürətləndirir. Baxmayaraq ki, Angiotensin Çevirici Ferment inhibitorları (AÇFİ) və Angiotensin Reseptoru Blokatorları (ARB) kimi dərmanların səbəb olduğu AÇF2 reseptorunun yuxarı-requlyasiyasının (upregulation) SARS-CoV-2 virusuna meyilliyi artıracağı fərz edilsə də, geniş müşahidəvi kohort araşdırmaları bunu təsdiqləmədi. Nümunə olaraq, Danimarkadakı COVID-19-lu 4480 xəstə ilə aparılan araşdırmada əvvəlcədən ACEİ və ya ARB dərmanları ilə müalicə almış xəstələrdə bunun mortalitə (ölüm faizi) ilə bir əlaqəsinin olmadığı göstərildi. İnfeksiyanın sonrakı mərhələlərində viral replikasiya sürətləndikcə epitel-endotel bariyerasının tamlığı pozulmağa başlayır. SARS-CoV-2 virusu epitel hüceyrələrinə əlavə olaraq ağciyər kapilyarlarının epitel hüceyrələrini də yoluxdurur və beləcə iltihabi cavabı sürətləndirərək monosit və neytrofil axımına təkan verir. Autopsiya tədqiqatları göstərib ki, endotelitə əlavə olaraq alveol divarında hava boşluqlarının mononuklear hüceyrələr və makrofajlarla infiltrasiyasının səbəb olduğu yayğın qalınlaşması olur. Həmin bu interstisyal mononuklear iltihabi infiltratlar və ödəm irəliləyərək komputer tomoqrafiyasında buzlu şüşə opasifikasiyaları kimi görünür. Daha sonra bunu hialin membran formalaşdıraraq alveolar məsafələri dolduran ağciyər ödəmi izləyir və bu Kəskin Respirator Distress Sindromunun (ARDS) erkən mərhələsi hesab olunur. Bradikininin səbəb olduğu ağciyər angioödəmi də xəstəliyin formalaşmasında rol oynaya bilər. Beləliklə, endotelial bariyerin pozulması, disfunksional alveolar-kapilyar oksigen mübadiləsi və pozulmuş oksigen diffuziya qabiliyyəti COVID-19-un xarakteristik əlamətləridir. Ağır COVID-19-da koaqulyasiyanın fulminant aktivləşməsi və laxtalanma faktorlarının tükənməsi baş verir. Çinin Vuhan şəhərindən olan bildirişə görə COVID-19 səbəbilə həyatını itirən 183 şəxsin 71%-i Diffuz Damardaxili Koaqulyasiya (DDK) kriteriyalarına sahib idilər. İltihablanmış ağciyər toxumaları və pulmonar endotelial hüceyrələr mikrotrombusların formalaşmasına səbəb ola bilər və vəziyyəti kritik olan xəstələrdə dərin venaların trombozu, pulmonar emboliya kimi trombotik komplikasiyaların və eləcə də, trombotik arterial komplikasiyaların (ətraf işemiyası, işemik insult, miokard infarktı) sıxlığını artıra bilər. İnfeksiyaya orqanizmin kontroldan çıxmış reaksiyasının səbəb olduğu həyatı təhdit edən orqan disfunksiyası kimi bilinən viral sepsisin ortaya çıxması çoxsaylı orqan çatışmazlığının yaranmasında iştirak edə bilər.


SARS-CoV-2 İnfeksiyasının Transmissiyası


Epidemiolojik data onu göstərir ki, transmissiyanın ən önəmli metodu danışıq, öskürmə və asqırma kimi üzbəüz məruziyyətin olduğu hallarda yayılan damlacıqlardır (Qutu 1). Yoluxmuş insana uzunmüddətli məruziyyət ( 180 sm məsafədə ən az 15 dəq məruziyyət) və simptomatik (öskürək) insanlara daha qısa müddət məruz qalma yoluxma üçün yüksək risk daşıyır. Digər tərəfdən, asimptomatik insanlara qısa müddətli məruz qalma hallarında yoluxuculuq riski aşağıdır. Virusun olduğu səthə toxunma da transmissiyanın bir başqa növüdür. Transmissiya aerozollar vasitəsilə də (havada asılı qalan daha kiçik damlacıqlar) baş verə bilər, ancaq bu transmissiyanın nə dərəcədə əhəmiyyətli olduğu sual altındadır. Bu aerozolların varlığı onların yoluxdurma qabiliyyətinin olduğu mənasına gəlmir. Maternal COVID-19 isə vertikal transmissiya üçün aşağı riskə sahibdir. Məruzə edilən seriyalarda, vertikal transmissiyanın hamiləliyin üçüncü trimesterində olduğu göstərilib və heç biri ölümlə nəticələnməyib. Bundan əlavə körpələrdə xəstəliyin gedişatı yüngül olub.


Qutu 1. Koronavirus Xəstəliyinin Transmissiyası, Simptomları və Komplikasiyaları


  • Transmissiya əsasən üzbəüz kontakt zamanı respirator damlacıqlar yolu ilə olur. Transmissiyanın təxminən 48-62%-inin presimptomatik daşıyıcılar vasitəsilə olduğu düşünülür.

  • Hospitalizasiya olunmuş xəstələrdəki yayğın simptomlar qızdırma (70-90%), quru öskürək (60- 86%), nəfəs darlığı (53-80%), yorğunluq (38%), myalgiya (15-44%), ürəkbulanma/qusma və ya ishal (15-39%), başağrısı, zəiflik (25%) və burun axıntısıdır. Qoxu hiss etmə və ya dad alma qabiliyyətlərinin itməsi xəstələrin 3%-də isə tək simptom ola bilər.

  • Hospitalizasiya olunmuş xəstələrdəki yayğın laboratoriya anormallıqlarına limfopeniya (83%), artmış iltihabi markerlər (məs.: EÇS, CRP, ferritin, TNF-alfa, IL-1, IL-6) və anormal koaqulyasiya göstəriciləri (məs.: protrombin müddətinin uzanması, trombositopeniya, artmış Ddimer (46%), azalmış fibrinogen) daxildir.

  • COVID-19 olan şəxslərin ümumi radioqrafik tapıntılarına, ağciyər rentgenoqrafik görüntüsündə ikitərəfli, alt lobda üstünlük təşkil edən infiltratlar və ikitərəfli, periferik, aşağı lobda yerləşən buzlu şüşə opasifikasiyaları və / və ya ağciyər kompyuter tomoqrafiya görüntüsündəki konsolidasiya daxildir.

  • COVID-19 səbəbi ilə xəstəxanaya yerləşdirilən xəstələr arasında ümumi ağırlaşmalarına pnevmaniya (75%); kəskin tənəffüs çatışmazlığı sindromu (15%); aspartat transaminaza, alanin transaminaza və bilirubində yüksəlmə ilə xarakterizə olunan kəskin qaraciyər çatışmazlığı (19%); troponinin yüksəlməsi (7% -17%), kəskin ürək çatışmazlığı, disritmia və miokardit; venoz və arterial tromboembolik hadisələrlə nəticələnən protrombotik laxtalanma (10% -25%); kəskin böyrək çatışmazlığı (9%); şüur bulanıqlığı (8%) və kəskin serebrovaskulyar xəstəlik (3%) kimi nevroloji təzahürlər; və şok (6%) daxildir.

  • COVID-19 olan ağır xəstələrdəki nadir görülən ağırlaşmalara sitokin fırtınası və makrofaj aktivləşmə sindromu daxildir (yəni ikincili hemofagositik limfohistiositozis).


SARS-CoV-2-nin cansız səthlərdən ötürülməsinin klinik əhəmiyyətini infeksiyaya səbəb ola biləcək virus hissəciklərinin minimum dozasını bilmədən şərh etmək çətindir. Viral yük paslanmayan polad və plastik kimi keçiriciliyi olmayan səthlərdə, karton kimi keçirici səthlərə nisbətən daha yüksək səviyyədə qalır. Virus inokulasiyadan sonra 3-4 gün ərzində keçiriciliyi olmayan səthlərdə müəyyən edilmişdir. Xəstəxana otaqlarının virusla geniş yayılmış kontaminasiyası bildirilmişdir. Bununla belə, düşünülür ki, səthlərdə aşkar olunan virus miqdarı 48 ilə 72 saat arasında sürətlə azalır. Baxmayaraq ki, səthlərdə virusun aşkarlanması virusun fomitlər (qapının dəstəyi kimi obyektlər və ya SARS-CoV-2 ilə çirklənə bilən geyim və s.) vasitəsilə ötürülmə potensialını gücləndirir və ətraf-mühit gigiyenasına olan adekvat ehtiyacı artırır, üz-üzə təmas ilə virusun damlacıq yolu ilə ötürülməsi transmisiyanın əsas üsulu olaraq qalır. Yuxarı tənəffüs yollarında virus yükü simptomların yaranma vaxtında pik görünür və virusun yayılması simptomların başlanmasından təxminən 2-3 gün əvvəl başlayır. Asimptomatik və presimptomatik daşıyıcılar SARS-CoV-2-i yoluxudura bilərlər. Sinqapurda presimptomatik transmissiya yaxın təmasda olan xəstə qruplarında (məsələn, kilsəyə gedənlərdə və ya xor sinfində) mənbə xəstəsində simptomlar başlamazdan təxminən 1 - 3 gün əvvəl baş vermişdir. Presimptomatik ötürülmənin SARS-CoV-2-in yayılmasında əsas rol oynadığı düşünülür. Çin və Sinqapurdakı modelləşdirmə tədqiqatları presimptomatik bir insandan ötürülən infeksiyaların faizininin 48% -dən 62% -ə qədər olduğunu göstərdi. Simptomların hələ də yüngül olduğu infeksiyanın ilk həftəsində faringeal yoluxma yüksəkdir və bu, virusun effektiv ötürülməsini izah edə bilər. Belə ki, yoluxmuş şəxslər xəstə olduqlarını bilmədən əvvəl digər şəxsləri yoluxdura bilirlər. Tədqiqatlar asimptomatik infeksiyanın 4%-dən 32%-ə qədər olduğunu göstərsə də, bu rəqəmlərin heç vaxt simptomları olmayan bir xəstənin həqiqətən asimptomatik infeksiyasınımı əks etdirdiyi, yoxsa çox yüngül simptomları olan xəstəyə və ya ötürülmə zamanı asimptomatik olan, lakin sonradan simptomları yaranan xəstələrəmi aid olduğu məlum deyil. Bu mövzuda sistematik bir araşdırma əsl asimptomatik infeksiyanın nadir olduğunu ortaya qoydu. Viral nuklein turşusu xəstəliyin başladıqdan sonrakı 6 həftə ərzində boğaz yaxmalarında aşkar edilə bilsə də, bir neçə araşdırma simptom başlanandan 8 gün sonra SARS-CoV-2 üçün viral kültürlərin adətən neqativ olduğunu göstərir. Bu, simptomatik xəstə ilə simptomlar başladıqdan 5 gün sonra olan təmaslarda ötürülmənin baş vermədiyini göstərmiş epidemioloji tədqiqatlar ilə dəstəklənir. Bu göstərir ki, klinik vəziyyətin yaxşılaşmasına əsasən xəstələri izolyasiyadan daha tez azad etmək olar. Xəstəliklərə Nəzarət və Qarşısının Alınması Mərkəzləri (Centers for Disease Control and Prevention) simptomlar başladıqdan sonra ən az 10 gün və simptomlar yaxşılaşdıqdan sonra ən az 3 gün izolyasiya tövsiyə edir. Bununla birlikdə, immuniteti zəifləmiş xəstələr və ya ağır xəstələr kimi xüsusi alt qruplar üçün ardıcıl testlərin tələb olub-olmadığı barədə qeyri-müəyyənlik qalmaqdadır, çünki bu xəstələrdə simptomların yaxşılaşması gecikə bilər.


Klinik Təqdimat


COVID-19 üçün ortalama inkubasiya periodu (məruziyyətdən semptomun ortaya çıxmasına qədər keçən müddət) təxminən 5 (2-7) gündür. Simptom göstərən fərdlərin 97.5%-i bunu infeksiyanın 11.5 günü içərisində edir. Simptomların başlanğıcından xəstəxanaya girişə qədər keçən ortalama interval 7 (3-9) gündür. Xəstəxanada yatan xəstələrin ortlama yaşı 47-73 arasında dəyişir və bir çox kohort araşdırması kişilərin təxminən 60%-lik bir çoxluq təşkil etdiyini göstərir. Hospitalizasiya olunmuş xəstələrin 74-86%- in ən az 50 yaşı var. COVID-19-un fərqli klinik təzahürləri vardır (Qutu 1 və Qutu 2). Çində COVID-19-lu 44672 xəstədə aparılan araşdırmada, 81% xəstənin mülayim simptomları, 14% xəstənin şiddətli simptomları, 5% xəstənnin isə kritik simptomları (tənəffüs çatışmazlığı, septik şok, çoxlu orqan çatışmazlığı) olmuşdur. Birləşmiş Krallıqda 20133 xəstədə aparılan çalışmada pasiyentlərin 17.1%-nin intensiv terapiyə şöbəsinə (İTŞ) qəbul edildiyi bildirilir. Yoluxan xəstələrin sadəcə təxminən 25%-nin əlavə xəstəliyi olmasına baxmayaraq, xəstəxanaya yatan yoluxan xəstələrin 60-90%-də əlavə xəstəlik vardır. Xəstəxanaya yatan xəstələrdəki ən sıx müşahidə olunan əlavə xəstəliklər hipertenziya (xəstələrin 48%-57%-də), diabet (17%-34%), ürək-damar xəstəliyi (21%-28%), xroniki ağciyər xəstəliyi (4%-10%), xroniki böyrək xəstəliyi (3%-13%), xərçəng (6%-8%) və xroniki qaraciyər xəstəliyini əhatə edir.


Hospitalizasiya olunmuş xəstələr arasında ən sıx görülən simptomlar qızdırma (pasiyentlərin 90%-ə qədəri), quru öskürək (60%-80%), nəfəs darlığı (53%-80%), yorğunluq (38%), bulantı/qusma və ya ishal (15%-39%) myalgiyadır (15%-44%). Habelə bəzən pasiyentlər izolə qastrointestinal simptomlar kimi qeyri-klassik simptomlar da göstərə bilərlər. Xəstələrin 64%-dən 80%-ə qədərində qoxu və/və ya dad alma disfunksiyaları məruzə edilib. COVID-19-lu fərdlərin təxminən 3%-də anozmiya və ya dad almada azalma tək simptom olaraq görülə bilər. COVID-19-un komplikasiyaları ürək, beyin, ağciyər, qaraciyər, böyrək və koaqulasiya sisteminin zədələnmiş funksiyalarını özündə ehtiva edir. COVID-19 myokarditə, kardiyomyopatiyə, ventrikulyar aritmiyaya və hemodinamik qeyri-stabilliyə zəmin yarada bilər. Şiddətli xəstəlikdə (8%-ə qədər) kəskin serebrovaskulyar xəstəliklər və ensefalit müşahidə olunur. Xəstəxanaya yerləşdirilmiş COVID-19-lu xəstələrin 10%-dən 20%-ə qədərində venoz və arterial tromboembolik hadisələr yarana bilər. İntensiv terapiya şöbəsindəki (İTŞ) COVID-19-lu xəstələrin 31%- 59%-ə qədərində venoz və arterial tromboembolik hadisələr yarana bilər. Hospitalizasiya olunmuş COVID-19-lu xəstələrin 17%-35%-i İTŞ-də müalicə olunur, əsasən də hipoksemik tənəffüs çatışmazlığına bağlı olaraq. İTŞ-də COVID-19-lu xəstələr arasında 29%-91%-i invaziv mexaniki ventilyasiya tələb edir. Tənəffüs çatışmazlığına əlavə olaraq, yatan xəstələrdə kəskin böyrək çatışmazlığı (9%), qaraciyər disfunksiyası (19%), qanama və koaqulasiya disfunksiyası (10%- 25%) və septik şok (6%) meydana gələ bilər. Laboratoriya təsdiqli 18 yaşdan kiçik olan xəstələrin ortalama yaşı 11-dir. COVID-19-lu uşaqların əsasən üst tənəffüs yolları ilə məhdudlaşan mülayim simptomları olur və nadir hallarda xəstəxanaya yatış tələb edir. Uşaqların niyə COVID-19-a az meyilli olduqları isə hələ ki qeyri-müəyyəndir. Potensial izahat bundan ibarətdir ki, uşaqların daha az güclü immun cavabı var (yəni sitokin fırtınasının olmaması), digər viral məruziyətdən yaranan parsiyal immunitet və SARS-CoV-2-ə daha az surətdə məruz qalmaq. Baxmayaraq ki, bir çox pediatrik yoluxmalar mülayimdir, az bir qisim (<7%) uşaqlar mexaniki vetilyasiya tələb edən şiddətli xəstəliyə bağlı olaraq xəstəxanaya qəbul edilir. Avropa və Şimali Amerikadan SARS-CoV-2 infeksiyalı uşaqlarda Kawazaki xəstəliyinə oxşar nadir multisistem iltihabi sindromun görüldüyü məruzə edilib. Uşaqlardakı bu multisistem iltihabi sindrom hələ ki tam aydın deyil (<21 yaşda 100 000 nəfərdə 2).


Qutu 2. Koronavirus Xəstəliyi 2019 (COVID-19) haqqında tez-tez soruşulan suallar


  • Şiddətli kəskin tənəffüs sindromu koronavirus 2 (SARS-CoV-2) əsasən necə yoluxur? SARS-CoV-2 əsasən üz-üzə təmas vaxtı tənəffüs damlacıqları yolu ilə və ya kontaminasiya olmuş səthlər yolu ilə yayılır.

  • COVID-19-un ən sıx görülən simptomları nələrdir? Ən sıx görülən 3 simptom qızdırma, öskürək və nəfəs darlığıdır. Əlavə simptomlara isə zəiflik, yorğunluq, bulantı, qusma, diareya, qoxu və dad almada dəyişikliklər daxildir.

  • Diaqnoz necə qoyulur? COVID-19-un tipik diaqnozu nazofaringeal yaxmanın polimeraz zəncir reaksiya (PZR) ilə müəyyən edilir. Lakin test nəticəsi yanlış neqativ olan və infeksiya şübhəsi klinik olaraq yüksək olan şəxslərdə ehtimal olunan diaqnozu müəyyənləşdirmək üçün klinik, laboratoriya və görüntüləmə göstəricilərindən də istifadə edilə bilər.

  • Hal-hazırda COVID-19-lu şəxslərin müalicəsi üçün dəlil əsaslı müalicə nədir? Oksigen dəstəyi daxil olmaqla dəstək müalicəsi bir çox xəstə üçün əsas müalicədir. Son sınaqlar göstərir ki, Dekzametazon ölüm nisbətini azaldır (alt qrup analizi göstərir ki, dəstəkləyici oksigen tələb edən və simptomları 7 gündən çox olan xəstələrə faydası məhduddur) və Remdesivir sağalma müddətini yaxşılaşdırır (alt qrup analizi göstərir ki, mexaniki ventilasiya almayan xəstələrə fayda məhduddur).

  • Asimptomatik fərdlərin faizi nədir və xəstəliyin yayılmasında onların önəmi necədir? Həqiqi asimptomatik infeksiya aydın deyil. Məruz qalmadan simptomların başlanğıcına qədər olan ortalama müddət 5 gündür, 62%-ə qədər yoluxma simptomların başlamasından öncə meydana gələ bilər.

  • Yayılmanın qarşısının alınmasında maskalar effektivdirmi? Bəli. Üz maskaları tənəffüs viruslarının yayılmasını azaldır. N95 respiratorları və cərrahi maskalar hər ikisi də əhəmiyyətli bir qoruma təmin edir (maska olmayanlarla müqayisədə) və cərrahi maska parça maskalardan daha çox qoruma təmin edir. Bununla belə, fiziki məsafə viral yoluxmanın əsaslı dərəcədə azaldılması isə bağlıdır, uzaq məsafə daha çox qorumanı təmin edir. Əlavə olaraq isə əl və ətraf mühit dezinfeksiyası da öməmlidir.

Dəyərləndirmə və Diaqnoz


COVID-19-un tipik diaqnozu nazofaringeal yaxmanın polimeraza zəncir reaksiya (PZR) ilə müəyyən edilir. Lakin nazal yaxmanın SARS-CoV-2 PZR testinin yanlış neqativ olma dərəcəsinə görə, ehtimal olunan diaqnozu müəyyənləşdirmək üçün klinik, laboratoriya və görüntüləmə göstəricilərindən də istifadə edilə bilər.


Diaqnostik Test: Polimeraz Zəncir Reaksiya və Serologiya


Respirator nümunədən (məsələn, nazofarinks) əldə edilmiş SARS-CoV-2 RNT əsaslı tərs transkripsiya polimeraz zəncir reaksiya diaqnoz üçün standartdır. Bununla belə məruziyətlə əlaqəli olaraq testin götürülmə zamanına bağlı olaraq testin sensitivliyi (həssaslığı) dəyişir. Bir modelləşdirmə çalışmasında təxmin edilən sensitivlik məruziyyətdən 4 gün sonra 33%, simptom başlanğıcında 62%, simptom başlanğıcından 3 gün sonra isə 80% təşkil etmişdir. Yanlış neqativ test nəticəsinə zəmin yaradan faktorlara nümunə toplama texnikasının uyğunluğu, məruziyyətdən sonra keçən müddət və nümunə növü aiddir. Aşağı respirator nümunələri, bronxoalveolar lavaj mayesi kimi, yuxarı respirator nümunələrindən daha çox sensitivdirlər. Çində COVID-19-lu 205 xəstədən toplanan 1070 nümunə arasında bronxoalveolar lavaj mayesi nümunələri SARS-CoV-2 PZR testinin ən yüksək pozitivlik dərəcəsinə malik olmuşdur (93%), bunu müvafiq olaraq bəlğəm (72%), nazal yaxma (63%) və faringeal yaxma (32%) izləmişdir. Tüpürcək də daha az şəxsi qoruma ləvazimatları və az yaxma tələb edən, lakin əlavə doğrulama istəyən alternativ bir nümunə mənbəyi ola bilər. Bir neçə seroloji testlər diaqnoz və yeni peyvəndə cavabın dəyərləndirilməsinə fayda verə bilər. Bununla belə, antitellərin varlığı immunitet formalaşdırmaya bilər, çünki infeksiyaya cavab olaraq yaranan bütün antitellər zərərsizləşdirici təsir göstərə bilmir. SARS-CoV-2 ilə yoluxmanın olub-olmaması və ya hansı sıxlıqda olması məlum deyil. Antitel varlığının növbəti infeksiyaya meyililiyi dəyişib dəyişmədiyi və ya antitel qoruyuculuğunun nə qədər müddət davam etdiyi naməlumdur. İnfeksiyanın 5 günü içərisində IgM aşkar edilə bilir, daha yüksək IgM səviyyəsi isə xəstəliyin 2-3-cü həftələrində müəyyən edilə bilir. IgG simptomların başlanğıcından təxminən 14 gün sonra aşkar edilə bilər. Yüksək antitel titrləri daha şiddətli xəsətəlik halı ilə yaranır. Mövcud seroloji təhlillər “point-of-care assays and high through put enzyme immunoassays” əhatə edir. Bununla belə, test performansı, dəqiqlik və etibarlılıq dəyişkəndir.


Laboratoriya Göstəriciləri


Böyük bir qismi Çindən olan 2874 pasiyentin (ortalama yaş 52) daxil olduğu 19 çalışmanın sistemik icmalında, hansı ki 88%-i xəstəxanaya yerləşdirilib, COVID-19-da görülən tipik laboratoriya anormallıqları artmış serum C-reaktiv protein (xəstələrin >60%-da), laktat dehidrogenaza (50%-60%- ində), alanin aminotransferaza (təxminən 25%-ində) və aspartat aminotransferaza (təxminən 33%-ində). Xəstələrin təxmini 75%-i az albuminə sahibdir. Ən sıx görülən hematoloji anormallıq limfopeniyadır (həqiqi limfosit sayı <1.0 x 109/L), hansı ki, xəstəxanada yatan COVID-19-lu xəstələrin 83%-də müşahidə olunur. Koagulopatiya ilə birlikdə protrombin müddətinin azalması (xəstələrin 5% -də), yüngül trombositopeniya (xəstələrin təxminən 30% -də) və D-dimer dəyərlərinin yüksəlməsi (xəstələrin 43% - 60% -də) sıx görülən haldır. Bununla belə, sözügedən laboratoriya göstəricilərinin bir çoxu qeyrispesifikdir və pnevmaniya ilə ümumilik təşkil edir. Daha ağır laboratoriya göstəriciləri daha şiddətli infeksiya ilə əlaqədardır. D-dimer və daha az dərəcədə limfopeniya ən böyük proqnostik əhəmiyyətə sahibdir.


Görüntüləmə


COVID-19 üçün toraks komputerli tomoqrafiya (KT) görüntüləməsindəki xarakterik anormallıq diffuz, periferik buzlu-şüşə opasifikasiyalarıdır. Buzlu-şüşə opasifikasiyasında natamam müəyyən edilən kənarlar, hava bronxoqramı, şəffaf nizamsız interlobulyar və ya septal qalınlaşmalar və qonşu plevranın qalınlaşması var. Xəstəliyin ilkin mərhələsində komputerli tomoqrafiya (KT) görüntüləmə göstəriciləri təxminən fərdlərin 15%-də, toraks rentgen göstəriciləri isə təxminən fərdlərin 40%-də normal ola bilər. Simptomların başlanğıcından sonra ilk 2 həftə içərisində anormallıqların sürətli irəliləyişi yaranır, hansı ki, sonradan tədricən azalır. Toraks KT görüntüləmə göstəriciləri qeyri-spesifik olduğundan və digər infeksiyalar ilə örtüşdüyündən, COVID-19 üçün diaqnostik dəyəri məhduddur. Bəzi pasiyentlər normal toraks KT göstəricilərinə sahib olub PZR təsdiqli SARS-CoV-2 infeksiyası ilə xəstəxanaya yerləşdirilirlər, habelə bir qisim pasiyentlərdə də COVID-19-a uyğun gələn toraks KT göstəriciləri SARS-CoV-2 RNT-si aşkar edilmədən öncə meydana çıxır.




A, 76 yaşlı kişi xəstənin simptomların başlanğıcından 5 gün sonrakı transvers incə təbəqə (thin-section) KT görüntüləməsi, subplevral buzlu-şüşə opasifikasiyası və subplevral tutumlu konsolidasiyalar müşahidə edilir. B, 76 yaşlı kişi xəstənin simptomların başlanğıcından 21 gün sonrakı transvers incə təbəqə (thin-section) KT görüntüləməsi, bilateral və periferik predominant konsolidasiyalar, torvari buzlu-şüşə və bronxodilatasiya müşahidə olunur. C, Şiddətli kəskin tənəffüs sindromlu (SARS-CoV-2) səbəbli şiddətli pnevmoniyalı xəstənin ağciyər toxumasının patoloji incələnməsində, intersitisyal limfosit dominant mononuklear iltihabi infiltrasiyalar müşahidə edilir (böyütmə x10). D, SARS-CoV-2 səbəbli şiddətli pnevmoniyalı xəstənin ağciyər toxumasının patoloji incələnməsində ödəmli diffuz alveolar zədələnmə və fibrin yığınları kəskin tənəffüs distres sindromunun erkən fibrozisini göstərir (böyütmə x10). Şəkil mənbə - Inge A. H. van den Berk, MD (Department of Radiology, Amsterdam UMC), and Bernadette Schurink, MD (Department of Pathology, Amsterdam UMC).


Müalicə


Dəstəkləyici Müalicə və Tənəffüs Dəstəyi


Hal-hazırda kəskin hipoksik tənəffüs çatışmazlığının və ARDS-nin idarə olunmasının dəstəklənməsi üçün ən yaxşı təcrübələrə riayət edilməlidir, sübutlara əsaslanan yolgöstərici təşəbbüslər bir çox ölkələr və peşəkar cəmiyyətlər tərəfindən müəyyənləşdirilmişdir və bunlara Milli Sağlamlıq İnstitutları tərəfindən mütəmadi olaraq yenilənən təlimatlar daxil olmaqdadır. Hospitalizasiya olunan xəstələrdən 75%-dən çoxu əlavə oksigen terapiyasına ehtiyac duyur. Şərti oksigen terapiyasına cavab verməyən xəstələr üçün, isidilmiş yüksək axımlı burun kanulası ilə oksigen verilə bilər (heated humidified high-flow (HHHF) therapy). İnvaziv mexaniki ventilasiyaya ehtiyac duyan xəstələr üçün, aşağı tidal həcmdə (4-8 mL/kg , proqnozlaşdırılmış bədən kütləsinə) ağciyər qoruyucu ventilyasiya və plato təzyiq 30 mg Hg-dan az olmaqla tövsiyyə olunur. Əlavə olaraq, üzü üstə uzandırmaq, daha yüksək müsbət nəfəsverməsonu təzyiq (PEEP) strategiyası və Cisatracurium yaxud digər əzələ relaksantları ilə qısa müddətli neuromuskulyar blokada oksigenasiyanı artırmada kömək edəbilər. COVID19 ilə əlaqəli tənəffüs çatışmazlığı olan bəzi xəstələrdə ağciyər kompliyansının yüksək olmasına baxmayaraq, onlar yenə də ağciyər qoruyucu ventilyasiyadan faydalana bilərlər. ARDS olan xəstələrin kohortlarında (Cohorts) əksəriyyəti ağciyər kompliyansında oxşar heterogenliyi göstərmişlər və hətta kompliyansı daha çox olan xəstələr aşağı tidal həcm strategiyasından faydalana bilmişlər. COVID-19 ilə əlaqəli tənəffüs çatışmazlığı zamanı intubasiya üçün olan hüdud mübahisəlidir, çünki bir çox xəstə normal nəfəs alıb verə bildiyi halda ağır hipoksemiya yaşaya bilər. "Erkən" tətbiq olunan intubasiya daha yaxşı idarə olunabilən intubasiya prosesi üçün vaxt verir və bu müddət xəstələrin hava ilə yoluxma əleyhinə izolyasiya otağına (airborne isolation room) köçürülməsi və intubasiya başlamazdan əvvəl fərdi qoruyucu vasitələr geyilməsi baxımından vacibdir. Ancaq tənəffüs çətinliyi olmadıqda hipoksemiya yaxşı tolerasiya edilir və xəstələr mexaniki ventilyasiya olunmaya bilirlər. Erkən intubasiya bəzi xəstələrin lazımsız mexaniki ventilyasiya ilə müalicəsinə və əlavə ağırlaşmalara məruz qalmasına səbəb ola bilər. Hal-hazırda, erkən intubasiya ilə gec intubasiyanın müqayisəsi və hansının daha üstün olduğu haqda tövsiyələr vermək üçün kifayət qədər dəlil yoxdur. Müşahidə tipli tədqiqatlarda, COVID-19 ilə xəstəxanaya yerləşdirilən xəstələrin təxminən 8%-ində bakterial və ya göbələk yoluxması müşahidə olunur, lakin 72%-ə qədəri geniş spektrli antibiotiklərlə müalicə olunur. Növbəti araşdırma nəticələrini gözləyərkən, COVID-19 olanlarda antibakterial dərmanlardan imtina etmək və həmin antibiotikləri ya radioloji tapıntıları, ya iltihab markerləri ilə koinfeksiyaya uyğun olan, ya immuniteti zəif olan, ya da ağır xəstələr üçün saxlamaq daha doğru olar.


Virusun Hədəflənməsi və Sahibin Cavabı


Aşağıdakı dərman növləri COVID-19 üçün nəzərdə tutulur və ya inkişaf etdirilir: antivirallar (məsələn, remdesivir, favipiravir), antitellər (məsələn, sağalmış xəstənin plazması, hiperimmun immunoglobulinlər), iltihab-əleyhinə dərmanlar (deksametazon, statinlər), hədəf immunomodulyator terapiya (məsələn, tocilizumab, sarilumab, anakinra, ruxolitinib), antikoaqulantlar (məsələn, heparin) və antifibrotiklər (məsələn, tirozin kinaz inhibitorları). Müxtəlif müalicə üsullarının xəstəliyin müxtəlif mərhələlərində və xəstəliyin fərqli təzahürlərində fərqli effektivliyə malik olma ehtimalı var. İnfeksiyayla mübarizədə ən effektiv yolun yoluxmanın erkən dövründə viral inhibisiya olması gözlənilir, xəstəxanaya yerləşdirilən xəstələrdə immunomodulyator maddələr xəstəliyin inkişafının qarşısını almaqda, antikoaqulantlar isə tromboembolik ağırlaşmaların qarşısını almaqda kömək edə bilər. 200-dən çox xloroquin / hidroksixloroquin ( SARS-CoV-2 in vitro hüceyrəyə daxil olmasını və endositozunu inhibə edən və in vivo faydalı immunomodulyator təsir göstərə bilən birləşmələr) sınaqları başladıldı, ancaq COVID-19 diqanozu ilə xəstəxanaya yerləşdirilən xəstələrdəki klinik tədqiqatlardan əldə olunan ilkin məlumatlara görə bu preparatlar fayda göstərə bilmədilər. Çində xəstəxanaya qəbul edilən mülayim və orta dərəcəli COVID-19-lu 150 xəstənin klinik müşahidələrinə görə təkcə standart dəstək müalicəsi ilə müqayisədə bu dərmanlar SARS-CoV-2-nin 28 günə (əsas nəticə meyarı) neqativləşməsinə təsir göstərmədi. İki retrospektiv tədqiqatda, COVID-19 ilə xəstəxanaya yerləşdirilən xəstələr arasında hidroksiklorokinin intubasiya və ya ölüm riskinə təsiri göstərilə bilmədi. Bu retrospektiv çox mərkəzli kohort tədqiqatlarından biri, Hidroksiklorokin və Azitromisin (735 xəstə), Hidroksiklorokin tək (271 xəstə), Azitromisin tək (211 xəstə) və dərmansız (221 xəstə) ilə müalicə olunanlar arasında xəstəxanadakı ölüm nisbətlərini müqayisə etdi, lakin qruplar arasında heç bir fərq olmadığını bildirdi. Mənfi təsirlər yayğındır, ümumiyyətlə, meyilli populyasiyada ən çox qeydə alınan isə QT uzanması ilə ürək fəsadları riskinin artmasıdır. Bu tapıntılar, (hidroksi)xlorokinin azitromisinlə və ya azitromisinsiz koadministrasiyasının reseptsiz istifadəsini dəstəkləmir. Təsadüfi klinik tədqiqatlar davam edir və onlardan daha çox yolgöstərici informasiya gözlənilir. COVID-19 olan xəstələrdə klinik müayinədən keçən antiviral dərmanların əksəriyyəti qrip, HİV, Ebola və ya SARS / MERS əleyhinə hazırlanmış antiviral dərmanlardır. Viral replikasiyanı in vitro pozan proteaz inhibitoru olan lopinavir-ritonavirin istifadəsinin, ağır COVID-19 ilə xəstəxanaya yerləşdirilmiş 199 xəstənin təsadüfi, idarə olunan, açıq etiketli (open-label) sınağı standart müalicə ilə müqayisədə fayda vermədi. Ribavirin, favipiravir və remdesivir də daxil olmaqla SARS-CoV-2 replikasiyasını dayandıran RNA-ya bağlı RNA polimeraz inhibitorları arasında sonuncunun ən perspektivli olduğu görünür. Mexanik ventilyasiya tələb etməyən, COVID-19 ilə 397 xəstəxanaya yerləşdirilmiş xəstələr arasında ayrı-ayrı təsadüfi, açıq etiketli sınağın 14-cü günündə klinik vəziyyət baxımından remdesivir ilə müalicənin 5 günlük və 10 günlüyü arasında fərq olmadığını bildirdi. Remdesivirin sağ qalmadakı effekti naməlum olaraq qalır. Viral infeksiyalardan sağalmış xəstələrdən alınan plazma ilə müalicə ilk dəfə 1918-ci il qrip pandemiyası zamanı bildirildi. Neytrallaşdırıcı antitel mövcud olan sağalmış xəsət plazması ilə müalicə olunan 5 kritik COVID-19 xəstəsinin ilk hesabatı plazma köçürmədən əvvəl və sonra bütün iştirakçılar arasında kliniki vəziyyətin yaxşılaşdığını, bədən istiliyinin dəyişməsi, ardıcıl orqan çatışmazlığını qiymətləndirmə balı, oksigen /inspirasiya olunan hava fraksiyası, viral yük, serum antikor titeri, gündəlik qan biokimyəvi indeksi, ARDS və havalandırıcı və ekstrakorporeal membran oksigen dəstəyinin kombinasiyası şəklində dəyərləndirdi. Bununla birlikdə, Çində ağır COVID-19 olan 103 xəstənin sonrakı çoxmərkəzli, açıq etiketli, randomizə edilmiş klinik müayinəsi, standart müalicə ilə müqayisədə yalnız sağalmış xəstə plazması və standart müalicə alan təsadüfi xəstələr arasında 28 gün ərzində klinik yaxşılaşma zamanı statistik fərq tapmadı (51.9% vs 43.1%). Tədqiq olunan alternativ yanaşmalara, SARS-CoV-2 hədəf alan sağalmış xəstə plazması mənşəli hiperimmun qlobulin və monoklonal antitel istifadəsi daxildir. Alternativ terapevtik strategiyalar, COVID-19 olan xəstələrdə iltihab reaksiyasının modulyasiyasından ibarətdir. İnterferon qamma, interleukin 1, interleukin 6 və komplement faktoru 5a kimi əsas iltihab mediatorlarına qarşı yönəldilmiş monoklonal anticisimlər, orqanizmin zədələnməsinin qarşısını almaq məqsədi ilə SARS-CoV-2 infeksiyasından sonra baş verən iltihab reaksiyasını hədəf alır. Bunlardan interleukin 6 inhibitorları tocilizumab və sarilumab ən yaxşı öyrənilənlərdir, bu dərmanlar ilə onlarla randomizə edilmiş klinik tədqiqat aparılır. Tirozin kinaz inhibitorları, məsələn imatinib, COVID-19 olanlarda ağciyər damar sızmasının qarşısını almaq potensialına görə araşdırılır. Viral pnevmoniya və ARDS üçün kortikosteroidlərin tədqiqatları qarışıq nəticələr verdi. Bununla birlikdə, Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY)( təsadüfi qiymətləndirilən COVID-19 Müalicəsi (TƏSVİRİ)) tədqiqatlarına görə COVID-19 olan 2104 xəstə 10 günə qədər gündəlik 6 mq deksametazon qəbul etdi və 4321 xəstə adi müalicə aldı, müşahidələrə əsasən deksametazon bütün səbəblərə görə 2